Fosforylační signální dráhy v odpovědi na poškození DNA a v onkogenezi

oddělení 5804 - Centrum pro zahraniční pomoc - příprava a koordinace
oddělení 5804 - Centrum pro zahraniční pomoc - příprava a koordinace

Vydáno

Aktualizováno 23. 12. 2014
  • změna kraje

Projekt
KrajCelostátní působnost
Název programuCZ09 - Česko-norský výzkumný program
Název projektuFosforylační signální dráhy v odpovědi na poškození DNA a v onkogenezi
Číslo projektu7F14061
Příjemce

Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.

www.img.cas.cz

Partner

Oslo University Hospital

Místní partner projektu

Palackého univerzita v Olomouci

Popis projektu

Zásadní úlohu pro udržení integrity genomu hraje signální dráha aktivovaná poškozením DNA (DDR), která zároveň představuje přirozenou bariéru bránící nádorovému bujení. Poruchy DDR způsobují akumulaci mutací, což může vést k nekontrolovatelnému buněčnému dělení a vzniku nádorů. Protein kinázy ATM a ATR a tumor supresor p53 jsou klíčovými regulátory DDR dráhy. ATM/ATR fosforylují řadu substrátů, které umožní zastavit progresi buněčným cyklem a řídí opravu DNA. Zatímco úloha ATM/ATR již byla intenzivně studována, nejnovější poznatky naznačují důležitou roli protein fosfatáz v regulaci DDR. Zde navrhujeme zkoumat roli dvou hlavních rodin fosfatáz, PP2C a PP1, v DDR dráze. Především se zaměříme na molekulární mechanismus asociace PP2Cdelta (dále označované jako PPM1D/Wip1) s chromatinem a na kontrolu její stability. Toto přispěje k porozumění aktivačního fenotypu nových trunkačních mutací PPM1D/Wip1, které jsme popsali u pacientek s nádory prsu. Dále určíme, zda mohou tyto mutace PPM1D/Wip1 přispívat k rozvoji kolorektálního karcinomu, který rovněž představuje klinicky relevantní typ nádoru. Dále identifikujeme dosud nepopsané funkce regulačních podjednotek PP1 fosfatázy v akutní i pozdní fázi odpovědi na poškození DNA. Námi popsaný koncept replikačního stresu vyvolaného onkogeny zřejmě představuje hlavní příčinu DNA poškození v nádorech. Pro lepší porozumění buněčné odpovědi na replikační stres budeme studovat molekulární mechanismus, kterým Cdc7/Dbf4 kináza stabilizuje replikační vidličky. Tento projekt přispěje nejen k pochopení základních molekulárních mechanismů buněčných funkcí, ale rovněž pomůže odhalit nové patogenní mechanismy přispívající k tvorbě rakoviny a případně k nálezu nových biomarkerů a farmakologických cílů.

Schválený grant

25 677 000 CZK

Doba realizace projektuDatum zahájení: 7.8.2014, Datum ukončení: 30.4.2017